Bảo vệ hệ thần kinh ở trẻ sinh non

Sinh lý bệnh của sinh non và tổn thương não chu sinh

Từ năm 1950 đã có những báo cáo cho thấy sinh non có mối liên quan mạnh với nhiễm trùng ối với các mẫu cấy nước ối dương tính được ghi nhận ở 20 - 30% sản phụ sinh non. Mặt khác, tuổi thai và nhiễm trùng ối có tương quan nghịch. Hơn 85% các ca sinh non trước 28 tuần tuổi thai có dấu hiệu nhiễm trùng ối về mặt mô học. Tình trạng viêm ở mẹ, xác định bởi sự gia tăng interleukin 6 trong dịch ối, sẽ gây nên những tác động có hại trong thời kỳ chu sinh. Khi có nhiễm trùng ối, bào thai cũng có thể phát triển đáp ứng viêm dẫn đến những tổn thương thần kinh. Hội chứng đáp ứng viêm bào thai, đặc trưng bởi sự gia tăng interleukin 6 trong huyết tương bào thai, có liên quan với bệnh cảnh nhuyễn chất trắng quanh não thất.

Nhuyễn chất trắng quanh não thất có 2 dạng tổn thương: khu trú và lan tỏa. Dạng khu trú đặc trưng với tổn thương hoại tử gây mất tất cả các thành phần tế bào trong chất trắng quanh não thất lớp sâu, dẫn đến bệnh lý nang. Trong khi đó, dạng lan tỏa lại đặc trưng bằng tổn thương mất các oligodendrocyte (tế bào thần kinh đệm ít gai) đang phát triển, gia tăng bất thường số lượng astrocyte (sao bào) và microglia đưa đến những tổn thương chất trắng lan tỏa. Thiếu máu cục bộ hoặc tình trạng viêm có thể dẫn đến hoạt hóa microglia, gây độc tế bào do kích thích quá mức và stress oxy hóa.

Sơ đồ tế bào gốc trung mô giúp phục hồi tổn thương thần kinh sau tổn thương thiếu máu cục bộ-thiếu oxy ở trẻ sơ sinh (MSC: Mesenchymal Stem Cell  tế bào gốc trung mô; NPC: Neural Stem Cell  tế bào gốc dòng tế bào thần kinh)

Các tổn thương thần kinh trong giai đoạn chu sinh xảy ra không chỉ bởi tổn thương chất trắng mà còn do tổn thương chính các tế bào thần kinh, các bất thường tại vỏ não, đồi thị và hạch nền đã được ghi nhận. Tổn thương sợi trục và tế bào thần kinh lan rộng thường đi cùng với tổn thương chất trắng và là nguyên nhân tiềm ẩn đưa đến các di chứng thần kinh.

Hiệu quả bảo vệ hệ thần kinh của progesterone

Đã có những chứng cớ chứng tỏ hiệu quả của progesterone trong việc ngăn ngừa sinh non. Thú vị hơn nữa, progesterone cũng cho thấy lợi ích trong việc bảo vệ hệ thần kinh cho trẻ.

Progesterone và đặc biệt là alloprenanolone (một dẫn xuất của progesterone) có vai trò quan trọng trong tăng trưởng não; tăng khả năng sống của tế bào thần kinh đệm, tế bào thần kinh và có khả năng sửa chữa các tế bào này sau tổn thương. Mặc dù chưa có nghiên cứu nào khảo sát hiệu quả của progesterone trong ngăn ngừa bại não, allopregnanolone đã cho thấy hiệu quả bảo vệ hệ thần kinh qua thực nghiệm trên mô hình động vật sinh ngạt đủ tháng. Thêm vào đó, các thử nghiệm trên động vật bị tổn thương chất trắng đã chứng tỏ progesterone có khả năng làm giảm viêm và tăng hình thành vỏ myelin. Chính vì mất các tế bào tiền thân của oligodendrocyte do viêm có thể đưa đến tổn thương chất trắng và bại não, progesterone có thể được sử dụng để bảo vệ thần kinh trong giai đoạn chu sinh thông qua tác dụng giảm viêm. Tuy nhiên, liệu tác động của progesterone trong việc ngăn ngừa sinh non có độc lập với vai trò trên bại não hay không vẫn chưa được biết rõ.

Hiệu quả bảo vệ hệ thần kinh của corticosteroid

Điều trị corticosteroid trước sinh ban đầu nhằm làm giảm tình trạng suy hô hấp ở trẻ sinh non. Tuy nhiên, theo thời gian, các lợi điểm khác của corticosteroid dần dần được nhận ra. Vào năm 1995, Viện Sức khỏe Quốc gia (National Institutes of Health - NIH) và Hội Sản Phụ khoa Hoa Kỳ (American College of Obstetricians and Gynecologists - ACOG) đã thống nhất khuyến cáo dùng corticosteroid trong phòng ngừa hội chứng suy hô hấp, xuất huyết trong não thất và tử vong sơ sinh.

Một số nghiên cứu, thông qua đánh giá bằng siêu âm, đã chứng tỏ steroid làm giảm tỉ lệ xuất huyết trong não thất ở trẻ. Thêm vào đó, còn có những chứng cớ cho thấy corticosteroid làm giảm tỉ lệ nhuyễn chất trắng quanh não thất. Sự giảm tỉ lệ cả hai tình trạng trên đều dẫn đến sự cải thiện tiên lượng về phát triển thần kinh.

Hướng dẫn của NIH-ACOG ban đầu khuyến cáo sử dụng steroid trong khoảng 24 - 34 tuần tuổi thai với những sản phụ được dự đoán sẽ sinh non. Thế nhưng khi ngưỡng sống sót của trẻ sinh non được cải thiện, steroid được xem xét sử dụng ở cả những tuổi thai nhỏ hơn. Dựa vào các dữ liệu gần đây, việc sử dụng steroid để cải thiện tỉ lệ sống còn và bảo vệ hệ thần kinh được chấp nhận ở tuần thứ 23 của thai kỳ song song với việc tham vấn cho sản phụ về khả năng cần hồi sức trẻ.

Hiệu quả bảo vệ thần kinh của magnesium sulfate

Hiện nay, các thuốc có hiệu quả bảo vệ hệ thần kinh được sử dụng trên lâm sàng chỉ bao gồm corticosteroid và magnesium sulfate. Mặc dù hiệu quả của corticosteroid trước sinh đã được xác nhận một cách rõ ràng, hiệu quả của magnesium sulfate vẫn chưa được hiểu rõ. Một nghiên cứu ca - chứng công bố năm 1995 lần đầu tiên đã báo cáo rằng magnesium sulfate có thể giúp ngăn ngừa bại não. Nghiên cứu bao gồm 2 nhóm: nhóm đầu gồm các trẻ có cân nặng khi sinh rất thấp (< 1.500g) với tuổi thai trung bình 28,9 tuần tuổi, bị bại não trung bình-nặng và sống hơn 3 năm; nhóm 2 là nhóm chứng bao gồm các trẻ có cân nặng lúc sinh rất thấp được lựa chọn ngẫu nhiên với tuổi thai trung bình 28,4 tuần. Cả hai nhóm được phân chia tùy thuộc vào sự tiếp xúc với magnesium sulfate trước sinh. Kết quả cho thấy trẻ có tiếp xúc với magnesium sulfate có tỉ lệ bại não thấp hơn nhóm chứng (tỉ số chênh 0,14).

Các quan điểm về sử dụng magnesium sulfate:

Tuy lợi điểm magnesium sulfate trong bảo vệ thần kinh cho trẻ đã được chứng tỏ, mối quan tâm hàng đầu hiện nay chính là độ an toàn của magnesium sulfate, đặc biệt trong các trường hợp sinh non. Một số nghiên cứu cho thấy sử dụng magnesium sulfate ở tuổi thai sớm có thể làm tăng tỉ lệ tử vong cho trẻ. Tuy nhiên, các nghiên cứu này đều gặp một số hạn chế trong thiết kế nghiên cứu và lý giải kết quả. Mặt khác, có những nghiên cứu cũng đã chỉ ra magnesium sulfate có thể gây bất thường trong phát triển hệ xương của bào thai. Cũng chính vì điều này, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phải thay đổi phân loại magnesium sulfate từ nhóm A (bao gồm những thuốc đã được chứng tỏ không có nguy cơ gây hại cho bào thai) sang nhóm D (những thuốc có bằng chứng cho thấy khả năng gây hại cho bào thai, tuy nhiên, có thể cân nhắc sử dụng khi cần thiết).

Tóm lại, dựa trên các dữ liệu hiện có, FDA kết luận rằng nên tránh sử dụng liên tục magnesium sulfate kéo dài hơn 5 - 7 ngày. Liều và thời gian ngưỡng mà vượt qua mức đó có thể gây tổn thương cho bào thai hiện vẫn chưa được biết rõ.

Magnesium và cơ chế hoạt động:

Hiệu quả bảo vệ thần kinh của magnesium sulfate liên quan khả năng hoạt động như một chất đối vận theo cơ chế không cạnh tranh với thụ thể NMDA. Sự hiện diện của thụ thể NMDA trên các tế bào tiền thân của oligodendrocyte làm tăng độ nhạy cảm của các tế bào này đối với tình trạng độc tế bào thần kinh do kích thích quá mức bởi glutamate. Do đó, magnesium sulfate có thể phần nào ngăn ngừa tình trạng gây độc tế bào thần kinh. Ngoài ra, magnesium sulfate cũng ngăn ngừa sự chết tế bào thần kinh.

Một số nghiên cứu ủng hộ sử dụng magnesium sulfate đã cho thấy điều trị magnesium sulfate giúp giảm tỉ lệ tử vong, bại não, rối loạn chức năng vận động thô, rối loạn chức năng nhận thức ở trẻ sinh non.

Phác đồ:

Một số các hướng dẫn thực hành lâm sàng liên quan sử dụng magnesium sulfate với mục tiêu bảo vệ hệ thần kinh cho trẻ sinh non được tóm tắt trong bảng. Nhìn chung, mặc dù có sự thống nhất về liều dùng nhưng vẫn còn sự khác biệt về thời điểm điều trị giữa các hướng dẫn. ACOG không đưa ra một hướng dẫn chuyên biệt về liều cũng như tuổi thai bắt đầu điều trị magnesium sulfate.

Vẫn cần thêm những nghiên cứu về hiệu quả cũng như độ an toàn của magnesium sulfate đối với trẻ sinh non để có thể đi đến một hướng dẫn điều trị thống nhất. Trong các trường hợp sinh non theo kế hoạch tính trước, magnesium sulfate nên được khởi đầu ở pha hoạt động của chuyển dạ hoặc trước cuộc mổ bắt con ít nhất 2 giờ đồng hồ.

Một số điều trị hứa hẹn trong tương lai

N-acetylcysteine:

N-acetylcysteine có đặc tính kháng viêm và kháng oxy hóa - đây là những đặc tính hữu dụng trong ngăn ngừa sinh non và tổn thương não chu sinh. Hiệu quả bảo vệ hệ thần kinh của N-acetylcysteine đã được chứng tỏ trên mô hình động vật sinh non có tổn thương não chu sinh.

Erythropoietin:

Erythropoietin cũng là một thành tố bảo vệ thần kinh đầy hứa hẹn. Cytokine này có một số hoạt động giúp ngăn ngừa bảo vệ tổn thương não ở trẻ sinh non. Erythropoietin giúp giảm số tế bào chết, hoạt động như một thành tố kháng viêm, thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào thần kinh, bảo vệ các oligodendrocyte.

Melatonin:

Melatonin được tổng hợp bên trong cơ thể từ chất dẫn truyền thần kinh serotonin. Thành tố này có khả năng cao kháng oxy hóa và lọc bỏ các gốc tự do, cũng như có khả năng giảm sự sản xuất các cytokine tiền viêm. Melatonin là một ứng viên sáng giá cho việc bảo vệ hệ thần kinh do có thể xuyên qua các hàng rào sinh lý khá tốt và đến các khoang dưới tế bào.

Tế bào gốc từ máu cuống rốn:

Đây cũng là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn. Máu cuống rốn bao gồm những nhóm tế bào gốc và tế bào đầu dòng khác nhau với khả năng bảo vệ thần kinh. Hai quần thể tế bào đặc biệt, tế bào đầu dòng nội mạc và tế bào gốc trung mô có vai trò hứa hẹn nhất. Các tế bào đầu dòng nội mạc giúp duy trì sự hợp nhất và ổn định mạch máu cũng như đóng vai trò trung gian trong đáp ứng với các tổn thương mạch máu. Trong khi đó, tế bào gốc trung mô là tế bào đa năng giúp đẩy mạnh hồi phục và sửa chữa mô cho cơ thể chủ. Chúng hỗ trợ cho quá trình tái lập myelin, ức chế hiện tượng tế bào chết theo chương trình và ức chế viêm.

Ngăn ngừa sinh non vẫn là một thách thức mang tính toàn cầu của lĩnh vực sản khoa trong thế kỷ 21. Mặt khác, do tỉ lệ sinh non hiện khá ổn định trên toàn thế giới cùng với những cải thiện vượt bậc giúp tăng tỉ lệ nuôi sống trẻ sinh non, chúng ta cần phải tập trung vào việc ngăn ngừa các di chứng của sinh non. Để thành công, vai trò của tình trạng nhiễm trùng và viêm ở trẻ sinh non cùng với các tổn thương não cần được hiểu rõ. Thêm vào đó, vai trò của quá trình gây độc tế bào thần kinh do kích thích quá mức và tổn thương thần kinh cũng cần được hiểu tường tận, đặc biệt khi xem xét tiềm lực của magnesium sulfate và các thành tố khác trong điều trị bảo vệ hệ thần kinh cho trẻ sinh non.

Tham khảo thêm thông tin tại bài viết: Trẻ sinh non và thiếu máu