Chẩn đoán và điều trị u thần kinh nội tiết ở đường sinh dục nữ

U thần kinh nội tiết ở cổ tử cung mới gần đây mới được thừa nhận là một loại ung thư cổ tử cung. Đây là loại bệnh hiếm gặp ở cổ tử cung, cơ chế bệnh sinh chưa biết, có thể phát triển từ những tế bào ưa bạc có sẵn ở niêm mạc ống cổ tử cung hoặc cũng có thể từ những tế bào gốc.

Mặc dù hiếm gặp nhưng u thần kinh nội tiết ở cổ tử nhưng tiến triển nhanh, điều trị thường tích cực và phải phối hợp nhiều phương pháp như phẫu thuật, hóa chất và tia xạ hơn các loại ung thư khác của cổ tử cung cũng như có nhiều sự khác biệt trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.

Chưa có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng vì tần suất bệnh hiếm. Nhờ truyền thông và ứng dụng kỹ thuật mới trong chẩn đoán, người bị bệnh sẽ được xác định sớm hơn và cần được điều trị ở những cơ sở chuyên khoa và có kinh nghiệm. 

U thần kinh nội tiết có thể gặp nguyên phát ở các vị trí khác nhau trong cơ thể, bao gồm cả ở cổ tử cung với tỷ lệ thấp chỉ từ 2% đến 5% tổng số ung thư cổ tử cung sau ung thư tế bào vảy (70%) và ung thư biểu mô tuyến (20-25%). Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào nhỏ thường gặp nhất ở cổ tử cung và tiếp đến là ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn.

Ở Mỹ, ước tính có khoảng 250 phụ nữ được chẩn đoán bị u thần kinh nội tiết hàng năm. Ở Việt Nam, Tạ Văn Tờ  (2013) lại nhận thấy vị trí hay gặp u thần kinh nội tiết ngoài phổi nhất là cổ tử cung (41,9%).

Kết quả khác biệt này có lẽ do số bệnh nhân được điều trị nhiều nhất ở Bệnh viện K là ung thư cổ tử cung, trong khi các ung thư ở vị trí khác như dạ dày ruột, buồng trứng lại được điều trị chủ yếu ở các bệnh viện ngoại khoa hoặc bệnh viện phụ sản.

Những phụ nữ nào có thể bị u thần kinh nội tiết?

 Vì u thần kinh nội tiết nguyên phát ở cổ tử cung hiếm gặp, sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những yếu tố nguy cơ gây bệnh còn nghèo nàn.

Những phụ nữ nào sẽ bị mắc u thần kinh nội tiết chưa rõ ràng. Kết quả của các nghiên cứu cho thấy, phụ nữ bị u thần kinh nội tiết trẻ hơn một chút so với những người bị ung thư biểu mô vảy cổ tử cung.

Tuổi chẩn đoán trung bình ở người bệnh bị u thần kinh nội tiết là 49 tuổi so với 52 tuổi ở nhóm ung thư biểu mô vảy, kết quả cũng tương tự các nghiên cứu ở các nước châu Á và người bệnh trong báo cáo này là 43 tuổi, trong khi Tạ Văn Tờ lại thấy phụ nữ bị bệnh cao nhất ở trong nhóm tuổi 50-60 (trung bình là 53,9±9,96).

Trong khi vi rút gây u nhú ở người (HPV) và hút thuốc lá là nguy cơ chính gây các ung thư khác cổ tử cung, nhưng vai trò của chúng trong u thần kinh nội tiết lại chưa rõ ràng, nhiều nghiên cứu cho thấy có liên quan đến vi rút HPV nhóm 16 và 18 lần lượt là 28% và 40%. Tuy nhiên, không như ung thư biểu mô vảy hoặc tuyến cổ tử cung có giai đoạn tiền ung thư sau khi nhiễm HPV nguy cơ cao. U thần kinh nội tiết không thấy giai đoạn tiền xâm nhập tương tự các ung thư biểu mô khác của cổ tử cung .

Các biểu hiện của u thần kinh nội tiết nguyên phát ở cổ tử cung và chẩn đoán xác định

Nói chung, không có triệu chứng đặc hiệu cho u thần kinh nội tiết nguyên phát ở cổ tử cung, các dấu hiệu lâm sàng phụ thuộc vào sự lan tràn của bệnh. Tuy nhiên vì có độ ác tính cao, nên chúng thường có dấu hiệu bệnh tiến triển hơn ở thời điểm được chẩn đoán đầu tiên so với các ung thư khác ở cổ tử cung.

Tương tự các ung thư khác ở cổ tử cung, u thần kinh nội tiết có thể thấy ra nhiều khí hư, chảy máu âm đạo bất thường bao gồm cả ra máu sau giao hợp và đau ở vùng tiểu khung.

Ở giai đoạn muộn có thể có biểu hiện giảm cân, phù bụng hoặc có các triệu chứng của cơ quan bị di căn. Các biểu hiện lâm sàng có hay không có bằng chứng xét nghiệm sinh hóa do tác động của amine hormones (serotonin), peptide hormones (insulin, glucagon, pancreatic polypeptide, gastrin, calcitonin) như cơn đỏ mặt, rối loạn tiêu hóa, hạ can xi máu thường không thấy ở các trường hợp u thần kinh nội tiết nguyên phát ở cổ tử cung, trái lại, ở buồng trứng có tới 1/3 trường hợp u thần kinh nội tiết có biểu hiện ít nhất một trong các dấu hiệu trên.

U thần kinh nội tiết hiếm gặp nguyên phát ở cổ tử cung, thường gặp là loại u thần kinh nội tiết mức độ cao, tiến triển nhanh và di căn sớm hạch tiểu khung, nhiều nghiên cứu phát hiện hơn 2/3 các trường hợp có DNA hoặc RNA thông tin của HPV 18. Ambros và cộng sự nhận thấy 60% trường hợp u thần kinh nội tiết ở cổ tử cung có nhiễm HPV 18, trong khi ở ung thư tế bào vảy cổ tử cung là 36%.

Hầu hết các trường hợp có ra máu âm đạo bất thường, khám thấy có tổn thương ở cổ tử cung. Giá trị phát hiện bệnh bằng xét nghiệm tế bào âm đạo cổ tử cung thường thấp hơn trong ung thư tế bào vảy. Chẩn đoán xác định dựa vào chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch phát hiện các dấu ấn không phải là hormone (nonhormonal markers: chromogranin, synaptophysin, neuro-specfic enolase).

Cũng như ở các vị trí khác, một số dấu ấn thần kinh nội tiết không hormone (đặc biệt là neuro-specific enolase) kém đặc hiệu và không thể kết luận có sự biệt hóa thần kinh nội tiết khi các dấu ấn khác âm tính .

Bệnh nhân của chúng tôi chỉ có dấu hiệu ra máu âm đạo bất thường hoặc sau giao hợp 3 tháng trước khi được chẩn đoán. Người bệnh không có dấu hiệu liên quan đến thần kinh-nội tiết như có cơn đỏ mặt, dị ứng, rối loại tiêu hóa, tăng canxi máu, các rối loạn thần kinh hoặc hội chứng Cushing.

Các xét nghiệm máu và sinh hóa cơ bản trong giới hạn bình thường. Kết quả tế bào học là tổn thương nội biểu mô vảy mức độ cao (HSIL). Dấu hiệu lâm sàng, môi sau cổ tử cung có nốt sùi nhỏ (0,3x0,2cm).

Chẩn đoán mô bệnh học bệnh phẩm sinh thiết cổ tử cung nhuộm HE nghi ngờ ung thư biểu mô tế bào nhỏ. Kết hợp hóa mô miễn dịch chẩn đoán xác định là ung thư thần kinh nội tiết mức độ cao loại tế bào nhỏ. Kết quả xét nghiệm giải phẫu bệnh sau mổ là ung thư thần kinh nội tiết mức độ cao loại tế bào nhỏ nguyên phát ở cổ tử cung chưa có di căn các tạng trong tiểu khung, hạch chậu và mạc nối lớn. 

Ung thư thần kinh nội tiết ở cổ tử cung được điều trị như thế nào? 

U thần kinh nội tiết nguyên phát ở cổ tử cung hiếm gặp. Vì vậy, chưa có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng để xây dựng một phác đồ điều trị chuẩn cho bệnh này.

Trong những năm gần đây nhất, Trung tâm Ung thư MD Anderson ở Houston Texas Hoa Kỳ đã tiến hành một nghiên cứu pha thứ hai sử dụng Taxol và Bevacizumab trên người bệnh bị ung thư thần kinh nội tiết ở cổ tử cung tái phát. Nhưng đáng tiếc, thử nghiệm lâm sàng này đã kết thúc vì không đủ kinh phí dùng cho bệnh nhân. Chính vì lý do đó, phác đồ điều trị các ung thư phổ biến khác ở cổ tử cung được áp dụng cho u thần kinh nội tiết nguyên phát ở cổ tử cung.

Tuy nhiên, vì sự phát triển ác tính tự nhiên của bệnh này, sự phối hợp nhiều phương pháp điều trị thường được thực hiện. Năm 2011, Hiệp hội Ung thư Phụ khoa (Society of Gynecologic Oncology) dựa vào các tài liệu sẵn có về u thần kinh nội tiết, kết hợp với hướng dẫn điều trị ung thư thần kinh nội tiết ngoài phổi của Hiệp hội u Thần kinh Nội tiết Bắc Mỹ (NANETS: North American Neuroendocrine Tumor Society) đưa ra hướng dẫn thống nhất phác đồ điều trị u thần kinh nội tiết ở cổ tử cung tùy theo giai đoạn lâm sàng của bệnh theo phân loại TMN các u ác tính của tổ chức chống ung thư thế giới (UICC: International Union Against Cancer).

Ở giai đoạn sớm (kích thước u < 4 cm), chưa có di căn các cơ quan trong tiểu khung cũng như các hạch, phương pháp điều trị đầu tiên là phẫu thuật cắt tử cung hoàn toàn và phẫu tích lấy các hạch trong tiểu khung. Dựa vào kết quả giải phẫu bệnh để thực hiện tiếp các điều trị bộ xung.

Tuy nhiên, vì u tiến triển ác tính hơn các u khác ở cổ tử cung, mặc dù không có di căn vẫn nên bổ sung thêm hóa trị liệu phối hợp cisplatin với etoposide đồng thời với xạ trị. Cũng có thể kết hợp đồng thời xạ trị và hóa trị như là phương pháp điều trị đầu tiên và được bổ sung tiếp theo bởi hóa trị mà không cần phẫu thuật.

Với những trường hợp muộn hơn (kích thước u >4 cm) phương pháp điều trị đầu tiên là phối hợp xạ trị và hóa trị. Tuy nhiên vì số lượng người bệnh và tài liệu y văn còn hạn chế, nên việc điều trị tiếp theo bằng phẫu thuật hoặc hóa trị bổ sung chưa rõ ràng.

Ở giai đoạn bệnh tiến triển bào gồm cả di căn hạch và/hoặc di căn xa, hóa trị được khuyến cáo sử dụng với 2 loại thuốc nêu ở trên, có thể sử dụng thêm thuốc vincristine, adriamycin và cyclophosphamide như điều trị u thần kinh nội tiết ở phổi xen kẽ với cisplastin và etoposide.

Tuy nhiên, không giống u ở phổi, u nguyên phát ở cổ tử cung ít có di căn não, nên không cần thiết phải điều trị dự phòng. Tất cả các trường hợp sau khi điều trị khỏi bệnh đều phải theo dõi định kỳ bằng thăm khám lâm sàng và/hoặc chẩn đoán hình ảnh.

Các yếu tố tiên lượng

U thần kinh nội tiết hiếm gặp nguyên phát ở cổ tử cung, chẩn đoán tế bào học có nhiều hạn chế, chẩn đoán xác định cần phối hợp mô học và hóa mô miễn dịch.

Vì u có tiến triển tự nhiên nhanh hơn các ung thư khác ở cổ tử cung, mặc dù chưa có phác đồ điều trị chuẩn. Nhưng xu hướng phối hợp nhiều phương pháp điều trị đã được khuyến cáo. Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào giai đoạn lâm sàng ở thời điểm được chẩn đoán hơn là típ mô bệnh học.